CGT按形式可分為體外治療和體內治療：

（1）體外治療指從病人體內獲得細胞，在體外系統中經過基因操縱后再輸回病人體內的治療方式。體外基因治療主要包括針對T細胞的療法和針對造血干細胞的療法兩種主流療法。其中發展最為成熟的為CAR-T細胞治療，近年來共計6款產品已獲得FDA批準上市。

（2）體內治療指直接在病人體內進行基因治療來補償或者抑制缺陷基因。在體內治療模式下，遺傳物質可直接或者間接地被遞送入體內。體內治療操作相對簡單，但是對遞送載體的要求更高，需要載體具有組織趨向性、穩定的表達能力和較低的免疫原性，臨床常用的病毒載體為AAV，其他非病毒載體也在開發中。

(資料圖片僅供參考)

圖1 體內和體外治療

CGT相比于小分子和抗體藥物，其主要優勢在于單次治療的長期化效果、對難治性適應癥的覆蓋以及潛在的更廣泛的可成藥靶點。

CGT的一大優勢在于單次治療帶來的長期療效。以諾華上市的AAV基因治療產品Zolgensma為例，它通過AAV9載體遞送SMN1基因靶向脊髓運動神經元，不同于需要終身服藥的小分子藥物療法，只通過一次靜脈注射，便可實現長期、穩定的治療效果，給藥后隨訪近四年內療效未減弱，有望一次性治愈脊髓性肌萎縮。諾華上市的全球首個CAR-T細胞治療產品Kymriah同樣展現了持久的治療效果，治療的濾泡性淋巴瘤患者中，有60%在隨訪5 年時依舊保持持續緩解的狀態。

CGT的另一大優勢，是為對于傳統療法效果不佳的難治性疾病提供了新的治療選擇。例如，治療急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤等血液瘤的主要方法之一是聯合化療方案，盡管該類方案具有一些治療效果，但多存在部分患者化療無效或化療后復發的情形。自2017年諾華研發的Kymriah上市后，多款靶向CD19和BCMA的CAR-T產品相繼獲批上市，用于治療難治或復發性血液瘤，為患者提供了全新的治療手段。

基因組中約 1.5%的基因序列編碼了人體內的20,000種蛋白質，而和疾病相關的蛋白更是只占10-15%。這其中能被小分子或抗體藥物干預的蛋白靶點不到700個，剩余75%的疾病相關蛋白則位于胞內，或因其胞外部分缺乏可與小分子或抗體藥物有效結合的活性結構域，被認為是難成藥或不可成藥靶點。CGT靶向位于蛋白質上游的基因，有望直接對細胞內外各種蛋白質的表達水平進行調節，解決蛋白“不可成藥”的難題，從而為患者提供了前所未有的臨床治療機會。

圖2 CGT靶向基因，解決不可成藥難題

經過一次或少次治療，CGT即可能從基因層面實現對癌癥、遺傳疾病、退行性疾病及其他難治性疾病的終身治愈，具備了一般藥物可能無法企及的長期性和治愈性療效，為行業提供了一種新的治療理念和手段，因此也被認為是繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準療法，代表著醫藥行業的第三波革命浪潮。

截止目前，全球共有19款細胞與基因治療藥物已經獲批上市，包括CAR-T療法、干細胞療法、溶瘤病毒療法和基因療法等。據Drug Discovery披露，自2017年開始全球細胞與基因治療產品商業化進程持續加快，預測到2025后每年將有10款細胞與基因治療產品批準上市。

表1 全球細胞與基因治療產品上市情況

近幾年隨著基礎研究的進步、資本市場融資大力支持等因素，細胞與基因治療行業發展態勢良好。根據ASGCT（American Society of Gene & Cell Therapy）披露，近十年來全球CGT臨床試驗的數目呈現逐年上升的趨勢。

FDA 批準的 6款CAR-T產品在2022前三季度年合計銷售近19億美元，其中YesCAR-Ta、TeCAR-Tus、Breyanzi和Abecma均實現超50%同比增長，尤其是吉利德的YesCAR-Ta，截至2022Q3銷售已超8億美元，同比增長56.9%，全年銷售有望超10億美元，踏入重磅炸彈藥物行列。而2022年獲FDA批準上市的中國首個CAR-T產品Carvykti，前半年銷售額達到7,900萬美元，目前正在積極推進多個III期臨床試驗進入多發性骨髓瘤的前線治療市場，預計未來年銷售峰值有望超過50億。

圖3 美國上市CAR-T產品銷售情況

展望2023年，2022年首次獲批的幾款CGT藥物將要各自面臨商業化問題，尤其是價格超出200萬美元的幾款天價一次性藥物，對歐美的保險系統提出新的考驗，而若其銷售額能夠達到預期，有望刺激更多的資本和參與者入場，進一步提升CGT產品研發熱潮。

表2 2022年獲批的CGT產品的商業化放量

同時，歐美和中國都或將會有更多的基因療法獲批，在不同的技術方向上全面開花，有望給基因治療帶來更多的確定性。其中，僅美國FDA就有6款CGT產品等待批準上市。

表3 2023 年有望獲FDA 批準上市的CGT 產品

在國內，2022年6月、10月和12月，馴鹿醫療/信達生物、科濟藥業與傳奇生物分別遞交了自主研發的BCMA CAR-T產品伊基侖賽、澤沃基奧侖賽和西達基奧侖賽的上市申請，預期到2023年最多將有3款BCMA CAR-T治療產品上市。

表4 2022-2023 在國內（擬）申報上市的CAR-T 產品

在CD19 CAR-T產品方面，除了已獲批上市的復星凱特的奕凱達(阿基侖賽注射液)與藥明巨諾的倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）之外，12 月13日合源生物向CDE遞交了其CAR-T產品赫基侖賽注射液用于治療r/r B-ALL的上市申請。預計2023年恒潤達生和藝妙神州的針對不同B細胞淋巴瘤的產品也將申請上市。加上復星凱特10月25日在國內申請奕凱達用于治療2線r/r LBCL新適應癥，國內的細胞治療創新產品市場有望進一步打開，并推動創新治療藥物在支付方式上的革新和突破。

內容來源：生物制藥合伙人 責任編輯：胡靜 審核人：何發

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