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近日，Cancer Research期刊在線發表了北京大學生命科學學院鄭曉峰研究組的題為“SENP1 decreases RNF168 phase separation to promote DNA damage repair and drug resistance in colon cancer”的研究文章。該研究發現去SUMO化酶SENP1應答DNA雙鏈斷裂損傷被招募到損傷位點，通過去除RNF168的SUMO化修飾來破壞其誘導的RNF168液-液相分離，進而促進非同源末端連接修復，證實SENP1在結腸癌細胞中高表達，促進癌細胞對化療藥物的耐受。該研究揭示了SUMO化修飾通過影響液-液相分離調控DNA損傷修復效率及腫瘤細胞耐藥的分子機制。
DNA作為遺傳信息的主要載體，其結構的完整與功能的完善對于維持基因組的穩定性和保障生命體正常生理活動具有重要意義。不同類型的DNA損傷修復對于維持基因組穩定性至關重要，針對最嚴重的DNA雙鏈斷裂損傷（DSB），細胞主要通過非同源末端連接修復（NHEJ）與同源末端重組修復（HR）進行修復。泛素E3連接酶RNF168是DNA雙鏈斷裂損傷修復通路中早期響應損傷的修復蛋白。已有的研究表明，蛋白質翻譯后修飾在雙鏈斷裂修復中發揮重要的調控作用，但是RNF168的翻譯后修飾在其功能中的調控作用有待于揭示。
該研究發現RNF168的SUMO化修飾促進其在細胞核內液-液相分離（LLPS）的形成，阻礙RNF168被招募到DNA損傷位點，進而下調RNF168對組蛋白H2A的泛素化修飾。同時，該LLPS液滴包裹下游關鍵修復蛋白53BP1，抑制其被招募到損傷修復位點并最終導致NHEJ修復效率的下降。進一步研究表明，SENP1是RNF168的特異性去SUMO化酶。當DNA雙鏈斷裂損傷發生時，結腸癌細胞中高表達的SENP1去除RNF168的SUMO化修飾，阻止RNF168液－液相分離形成，從而維持基因組的穩定性，使腫瘤細胞對化療藥物產生抵抗，最終導致腫瘤進一步惡化，腫瘤組織中SENP1的高水平表達與癌癥患者預后不良相關。
SENP1調控DNA損傷修復模式圖
該研究利用癌細胞和小鼠模型，揭示了RNF168 SUMO化修飾通過液-液相分離調控DNA損傷應答的分子機制，證明SENP1-RNF168-53BP1信號軸在腫瘤細胞的化療耐藥性中發揮重要調控作用，提示抑制SENP1是一種潛在的結腸癌治療策略。
鄭曉峰課題組的博士研究生衛敏為文章的第一作者，黃新平、廖禮銘也在該論文中作出了重要貢獻。鄭曉峰為文章的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重點項目、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、生命科學學院、生命科學學院儀器中心以及鳳凰平臺的大力支持。
